El reto del diagnóstico adecuado y a tiempo

Narcolepsia: vínculos con depresión y ansiedad

Interrelación narcolepsia-ansiedad y depresión

La narcolepsia se asocia con una alta comorbilidad de diversas condiciones médicas, entre ellas, los trastornos psiquiátricos, una de las principales causas de discapacidad a nivel global. En este escenario, se ha observado que la prevalencia de trastornos depresivos y ansiosos es más elevada en pacientes con narcolepsia con cataplejía o narcolepsia tipo 1 (NT1) que en la población general1. Así, algunos estudios, basados en datos obtenidos mediante cuestionarios, han encontrado que hasta el 57% de los pacientes con narcolepsia sufría depresión2,3.

Aun así, la interrelación entre algunos de estos trastornos y la narcolepsia no está completamente establecida4. No está claro si en pacientes con narcolepsia esta elevada prevalencia de trastornos vinculados a ansiedad y depresión se debe a la fisiopatología de la enfermedad, al impacto que tiene en la calidad de vida o a una combinación de ambos5.

Vínculo bidireccional

La propia naturaleza de la narcolepsia y fundamentalmente el impacto que esta tiene en la calidad de vida podrían servir de base para el desarrollo de la depresión y otros trastornos4. Sin embargo, un estudio mostró que, en el caso de los pacientes con narcolepsia diagnosticados de fobia social, alrededor del 50% de ellos la padecían antes de que se manifestara la narcolepsia. Lo mismo se observó en el caso de pacientes con narcolepsia y trastorno de estrés postraumático. En este caso un porcentaje superior al 20% padecía este trastorno antes de ser diagnosticado1.

Para explicar la relación entre la ansiedad y la narcolepsia tipo 1 (NT1), alguna de las hipótesis propone que es consecuencia de la cataplejía y la pérdida de control que supone. Alternativamente, se sugiere que puede existir un componente de percepción fragmentada de la realidad debido a las alucinaciones experimentadas6.

Por lo tanto, trastornos como la ansiedad, podrían actuar como factor desencadenante de la enfermedad y ser a su vez, una consecuencia de esta.

Conclusiones

En estas situaciones la atención integral de los pacientes con narcolepsia es clave y debe incluir la vigilancia de enfermedades psiquiátricas4. Como ya se comentó anteriormente cuando se abordó la temática Carga de la enfermedad y ajustes de estilo de vida, en este contexto puede ser recomendable complementar la terapia farmacológica con terapia psicológica para reducir el impacto negativo de estos trastornos en la calidad de vida del paciente con narcolepsia7.

Además, es importante contar con más investigación para comprender mejor los nexos entre la enfermedad psiquiátrica y la narcolepsia.

Referencias

  1. Ohayon MM. Narcolepsy is complicated by high medical and psychiatric comorbidities: a comparison with the general population. Sleep Med. 2013;14(6):488-92.
  2. Daniels E, King MA, Smith IE, Shneerson JM. Health-related quality of life in narcolepsy. J Sleep Res. 2001;10(1):75-8.
  3. Dauvilliers Y, Paquereau J, Bastuji H, Drouot X, Weil JS, Viot-Blanc V. Psychological health in central hypersomnias: the French Harmony study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(6):636-41.
  4. Morse AM, Sanjeev K. Narcolepsy and Psychiatric Disorders: Comorbidities or Shared Pathophysiology? Med Sci (Basel). 2018;6(1):16.
  5. Slowik JM, Collen JF, Yow AG. Narcolepsy. [Actualizado 2021 Jul 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459236/
  6. Fortuyn HAD, Lappenschaar GA, Nienhuis FJ, Furer JW, Hodiamont PP, Rijnders CA, Lammers GJ, Renier WO, Buitelaar JK, Overeem S. Psychotic symptoms in narcolepsy: Phenomenology and a comparison with schizophrenia. Gen. Hosp. Psychiatr. 2009;31:146–154.
  7. Raggi A, Plazzi G, Ferri R. Health-Related Quality of Life in Patients With Narcolepsy: A Review of the Literature. J Nerv Ment Dis. 2019;207(2):84-99.

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Los receptores H3: diana terapéutica para la narcolepsia

Receptores de histamina H3 y narcolepsia

Las neuronas histaminérgicas son un tipo de neuronas que liberan histamina y se localizan en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior desde donde extienden sus axones hacia el resto del sistema nervioso central. Estas neuronas se caracterizan por estar activas exclusivamente durante la vigilia, cesando la transmisión de señales durante las distintas fases del sueño1.

Estas neuronas expresan los receptores de histamina H3, un tipo de autorreceptores presinápticos altamente específicos para histamina. Cuando la secreción de histamina por las neuronas histaminérgicas alcanza un determinado umbral, parte de esta histamina se une a los receptores H3. Esta unión activa a los receptores, que regularán la secreción de histamina reduciendo su liberación por estas neuronas2.

Se ha visto que pacientes con narcolepsia suelen tener bajos niveles de histamina en el líquido cefalorraquídeo3. Esto se puede deber a que la narcolepsia tipo 1 (con cataplejía) está asociada a una disminución de la secreción de hipocretina (también conocida como orexina), neuropéptido liberado por las neuronas hipocretinérgicas del hipotálamo3.

Las neuronas hipocretinérgicas pueden inducir la vigilia a través de la excitación de las neuronas histaminérgicas4. Así, los pacientes con narcolepsia tipo 1 (NT1), al tener bajos niveles de orexina, reducen la activación de las neuronas histaminérgicas, lo que resulta en una disminución en la secreción de histamina.

Estos bajos niveles de histamina pueden desencadenar algunos síntomas típicos de la enfermedad, como la excesiva somnolencia diurna (ESD).

Por lo tanto, el mantenimiento de unos niveles adecuados de histamina es fundamental para conservar el estado de vigilia. Así, debido a su papel importante en el control de los niveles de histamina, se ha propuesto que los receptores H3 pueden actuar como moduladores de la vigilia5.

Antagonistas del receptor H3: potenciales terapias de la narcolepsia

Se ha visto que el bloqueo de los receptores H3 impide la autorregulación de los niveles de histamina, incrementando así su liberación junto a la de otros neurotransmisores. El incremento en la liberación de histamina puede resultar beneficioso para el manejo terapéutico de enfermedades asociadas a una excesiva somnolencia diurna como la narcolepsia2.

Por ello, en los últimos años el abordaje terapéutico de la narcolepsia se ha centrado en la potencial aplicación de antagonistas del receptor H32,3,5,6. El bloqueo de este receptor no solo está asociado con el despertar y la vigilia sino, también, con el mantenimiento de la homeostasis térmica, percepción del dolor e, incluso, con mejoras en el aprendizaje y la memoria2,7.

Conclusiones

Los receptores de histamina H3 son considerados moduladores de la vigilia al controlar la secreción de histamina por las neuronas histaminérgicas. En pacientes con narcolepsia tipo 1 (NT1), los niveles de histamina están reducidos debido a los bajos niveles de orexina.

Los antagonistas de receptores H3 se han posicionado como un potencial tratamiento para la excesiva somnolencia diurna al incrementar los niveles de histamina y otros neurotransmisores en pacientes con narcolepsia. En el futuro se espera el desarrollo de nuevos antagonistas de receptores H3 que contribuirán a mejorar la calidad de vida de los pacientes con narcolepsia.

Referencias

  1. Franco-Pérez J, Ballesteros-Zebadúa P, Custodio V, Paz C. Principales neurotransmisores involucrados en la regulación del ciclo sueño-vigilia. Rev Invest Clínica. 2012; 64(2):182-191.
  2. Harwell V, Fasinu PS. Pitolisant and other histamine-3 receptor antagonists-an update on therapeutic potentials and clinical prospects. 2020; 7(9):55.
  3. Inocente C, Arnulf I, Bastuji H, Thibault-Stoll A, Raoux A, Reimão R, et al. Pitolisant, an inverse agonist of the histamine H3 receptor: an alternative stimulant for narcolepsy-cataplexy in teenagers with refractory sleepiness. Clin Neuropharmacol. 2012; 35(2):55-60.
  4. Shan L, Dauvilliers Y, Siegel JM. Interactions of the histamine and hypocretin systems in CNS disorders. Nat Rev Neurol. 2015; 11(7):401-13.
  5. Lin JS, Sergeeva OA, Haas HL. Histamine H3 receptors and sleep-wake regulation. J Pharmacol Exp Ther 2011; 336: 17-23.
  6. Romigi A, Vitrani G, Lo Giudice T, Centonze D, Franco V. Profile of pitolisant in the management of narcolepsy: design, development, and place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2018; 12:2665-2675.
  7. Nieto-Alamilla G, Márquez-Gómez R, García-Gálvez AM, Morales-Figueroa GE, Arias-Montaño JA. The histamine H3 receptor: structure, pharmacology, and function. Mol. Pharmacol. 2016; 90:649–673.

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Carga de la enfermedad y ajustes de estilo de vida

Prevalencia y carga de la enfermedad

La narcolepsia es una enfermedad crónica caracterizada por excesiva somnolencia diurna, alteraciones en el sueño y, en algunos casos, cataplejía.

Se estima que la tasa de incidencia mundial de esta enfermedad es de 0,87-1,21 1 con una prevalencia mundial de 25-50 pacientes por cada 100.000 habitantes 2, aunque se han observado variaciones entre regiones, principalmente por diferencias en el tiempo de diagnóstico o genética de las distintas poblaciones 3 .

El retraso en el diagnóstico 4 (que suele extenderse hasta 15 años tras la aparición de los primeros síntomas), la severidad de los síntomas y la carga psicosocial de esta enfermedad impacta negativamente en la calidad de vida de estos pacientes y su entorno. Por ejemplo, la falta de vitalidad que manifiestan los pacientes con narcolepsia limita el desarrollo de sus actividades diarias y de ocio, impactando negativamente en su etapa escolar o desarrollo profesional 5.

Cambios en el estilo de vida

Los cambios en el estilo de vida de estos pacientes pueden complementar el tratamiento farmacológico de la narcolepsia y contribuir a reducir la carga de esta enfermedad 3. Las medidas más recomendadas son las siguientes:

  • Establecer una rutina de sueño regular: se ha demostrado la eficacia de la siesta en mejorar el estado de alerta en pacientes con narcolepsia 6. Además, su combinación con una rutina regular de sueño nocturno ha demostrado reducir la severidad de los síntomas en estos pacientes 7.
  • Ejercicio físico: se ha visto la asociación entre una menor capacidad cardiopulmonar y una mayor frecuencia de episodios de cataplejía y somnolencia en pacientes con narcolepsia 8. Por lo tanto, el ejercicio físico podría ayudar a mejorar la sintomatología en estos pacientes.
  • Apoyo social y psicológico: la ansiedad y depresión son dos trastornos psicológicos muy comunes en pacientes con narcolepsia 5. Por ello, en estos casos es recomendable complementar la terapia farmacológica con terapia psicológica para reducir el impacto negativo de estos trastornos psicológicos en la calidad de vida del paciente con narcolepsia 9.

Conclusión

Los ajustes en el estilo de vida de los pacientes con narcolepsia son una potente estrategia para, junto con el tratamiento farmacológico, reducir la carga que esta enfermedad tiene sobre la calidad de vida de estas personas y su entorno.

Referencias

  1. Spruyt K. Narcolepsy Presentation in Diverse Populations: an Update. Curr Sleep Med Rep. 2020;1-12.
  2. Longstreth WT, Koepsell TD, Ton TG, Hendrickson AF, van Belle G. The epidemiology of narcolepsy. Sleep. 2007;30(1):13-26.
  3. Barker EC, Flygare J, Paruthi S, Sharkey KM. Living with Narcolepsy: Current Management Strategies, Future Prospects, and Overlooked Real-Life Concerns. Nat Sci Sleep. 2020;12:453-66.
  4. Thorpy MJ, Krieger AC. Delayed diagnosis of narcolepsy: characterization and impact. Sleep Med. 2014;15(5):502-7.
  5. Dodel R, Peter H, Spottke A, Noelker C, Althaus A, Siebert U, et al. Health-related quality of life in patients with narcolepsy. Sleep Med. 2007;8(7-8):733-41.
  6. Monderer R, Harris SF, Thorpy MJ. Non-pharmacologic treatments of narcolepsy. Neurology. 2010;313-22.
  7. Rogers AE, Aldrich MS, Lin X. A comparison of three different sleep schedules for reducing daytime sleepiness in narcolepsy. Sleep. 2001;24(4):385-91.
  8. Matoulek M, Tuka V, Fialová M, Nevšímalová S, Šonka K. Cardiovascular fitness in narcolepsy is inversely related to sleepiness and the number of cataplexy episodes. Sleep Med. 2017;34:7-12.
  9. Raggi A, Plazzi G, Ferri R. Health-Related Quality of Life in Patients With Narcolepsy: A Review of the Literature. J Nerv Ment Dis. 2019;207(2):84-99.

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Diagnóstico de la narcolepsia: cada minuto cuenta

Enfermedad infradiagnosticada

La narcolepsia es una enfermedad infradiagnosticada. De hecho, se considera que hasta un 50% de personas que sufren esta enfermedad aún no están diagnosticadas 1.

El retraso en su diagnóstico puede ser debido en muchos casos a la falta de una sintomatología clara 2. Las características clínicas más relevantes de la narcolepsia son:

  • Excesiva somnolencia diurna (ESD)
  • Cataplejía
  • Parálisis del sueño
  • Alucinaciones hipnagógicas o hipnopómpicas
  • Episodios de comportamiento automático
  • Sueño nocturno fragmentado

A pesar de que la edad más habitual de comienzo de la enfermedad oscila entre los 10 y 20 años 3, el tiempo medio desde la manifestación de los síntomas hasta el diagnóstico puede extenderse hasta 15 años 4.

Problemas asociados al retraso en el diagnóstico de la narcolepsia

El diagnóstico temprano es muy importante para poder establecer un tratamiento adecuado que permita controlar los síntomas y lograr un mejor seguimiento de los pacientes 5.

El retraso en el diagnóstico se suele deber a la falta de reconocimiento de los síntomas de la enfermedad, lo que resulta en muchos casos en un diagnóstico erróneo 4. De hecho, es frecuente que años antes del diagnóstico definitivo, muchos pacientes sean diagnosticados erróneamente de problemas mentales, depresión o insomnio 4.

Estos errores en el diagnóstico pueden resultar en la administración de un tratamiento inadecuado. Por ejemplo, se han reportado casos de niños con narcolepsia que fueron tratados previamente con anticonvulsivos al ser mal diagnosticados de epilepsia 6.

Además de los retrasos en los tratamientos adecuados, el retraso en el diagnóstico de la narcolepsia puede conllevar problemas de desarrollo (alteraciones de la atención, memoria o lenguaje) en el niño/adolescente, así como incrementar el riesgo de problemas psiquiátricos (ansiedad y/o depresión), obesidad o problemas endocrinos al alcanzar la edad adulta 2,7.

Estrategias para mejorar el diagnóstico temprano

La atención primaria es una pieza esencial para mejorar el diagnóstico temprano de la narcolepsia. Por ello, es muy importante concienciar a los médicos de familia y pediatras sobre su importancia en el diagnóstico precoz de esta enfermedad.

La identificación y caracterización de los síntomas de la narcolepsia puede suponer un reto para el profesional sanitario. Por ejemplo, la cataplejía es difícil de describir para los pacientes por lo que a veces se olvidan de mencionar otros síntomas típicos de la enfermedad que facilitarían su diagnóstico clínico 8.

Una correcta anamnesis inicial puede ser fundamental para reducir los plazos de diagnóstico de narcolepsia. Por ejemplo, preguntas sobre la frecuencia del sueño, episodios de somnolencia diurnos, sueños vívidos durante las siestas o la edad de aparición de los primeros episodios de somnolencia pueden ayudar a identificar a pacientes con narcolepsia 8.

Por lo tanto, una rápida detección de posibles casos de narcolepsia en Atención Primaria permitirá acelerar la derivación de estos pacientes a los especialistas del sueño y, con ello, acortar los plazos para poder administrar un tratamiento adecuado y mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

Conclusiones

El diagnóstico precoz de la narcolepsia es esencial para evitar terapias erróneas y, por tanto, poder establecer un tratamiento adecuado que permita evitar muchas de las comorbilidades asociadas a esta enfermedad. Para conseguirlo, es fundamental concienciar a los médicos de Atención Primaria sobre la importancia de una correcta anamnesis inicial en el diagnóstico diferencial de la enfermedad.

Una rápida detección de posibles casos de narcolepsia en la atención primaria permitirá acortar plazos en su diagnóstico y tratar adecuadamente la enfermedad, mejorando así la calidad de vida de los pacientes con narcolepsia.

Referencias

  1. Scammell TE. Narcolepsy. N Engl J Med. 2015; 373: 2654-62.
  2. En torno al 50% de los síntomas de la narcolepsia se presentan en la adolescencia. El médico interactivo. 2019. [Consultado el 23 noviembre 2021] Disponible en link.
  3. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Informe de posicionamiento terapéutico de pitolisant (Wakix®) en el tratamiento de la narcolepsia. 2017.
  4. Thorpy MJ, Krieger AC. Delayed diagnosis of narcolepsy: characterization and impact. Sleep Med. 2014;15(5):502–507.
  5. De la Herrán-Arita AK and García-García F. Current and emerging options for the drug treatment of narcolepsy. Drugs. 2013; 73:1771-81.
  6. Macleod S, Ferrie C, Zuberi SM. Symptoms of narcolepsy in children misinterpreted as epilepsy. Epileptic Disord. 2005;7:13–7.
  7. Barker EC, Flygare J, Paruthi S, Sharkey KM. Living with Narcolepsy: Current Management Strategies, Future Prospects, and Overlooked Real-Life Concerns. Nat Sci Sleep. 2020; 12:453-466.
  8. Thorpy M, Morse AM. Reducing the clinical and socioeconomic burden of narcolepsy by ealier diagnosis and effective treatment. Sleep Med Clin. 2017; 12(1):61-71.
  9. Pabón RM, García de Gurtubay I, Morales G, Urriza J, Imirizaldu L, Ramos-Argüelles F. Narcolepsia: actualización en etiología, manifestaciones clínicas y tratamiento. Anales Sis San Navarra. 2010; 33:191-201.

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